HOME > 研究 > 生殖内分泌
研究室の紹介
代表 丸山哲夫(准教授)(Maruyama Tetsuo, Associate Prof.)
現メンバー 内田 浩(専任講師)
升田博隆(専任講師)
各務真紀(非常勤)
内田明花(助教)
三木史恵(大学院生)
日原華子(助教)
片倉慧美(助教)
吉政佑之(助教)
柴田璃香(秘書)
私達の研究室は、産婦人科学の根本である生殖内分泌学・生殖生理学を基盤として、以下に挙げるように、生殖を中心に周産期・腫瘍・女性医学のあらゆる分野に亘って研究を展開しています。今後もこれまでの研究を発展させながら、産婦人科関連疾患の病態解明と新しい産婦人科医療の開発と確立を目指します。

1)雌性生殖器官における幹細胞の同定とその生理学的・病理学的役割の解明

子宮内膜や子宮平滑筋などから幹細胞を分離・同定し、独自に開発した子宮内膜再生・子宮内膜症モデル等を用いて機能解析を行ってきました。新しい内膜再生機序や子宮内膜症幹細胞仮説を提案するとともに、子宮筋腫の病因に幹細胞とWNT/βカテニン経路が関与することを示すなど、幹細胞の役割および生理学的・病理学的意義を明らかにしました。

 

 

2)組織工学と幹細胞を用いた子宮の再生・再建の基盤研究

子宮欠損に対する新しい生殖医療の基盤技術として、脱細胞化・再細胞化技術を用いて子宮の再生・再建をラットで成功しました。

 

3)着床・脱落膜化など子宮内膜機能を担う細胞分子生物学的機序の解明

着床や妊娠の維持に必須である子宮内膜細胞の分化や運動に、SRCキナーゼ、ヒストンアセチル化、レドックス反応が関与することを示し、着床機序や着床不全治療について新しいパラダイムを提案しました。UDP糖の関与する内膜免疫防御機構の存在も初めて示しました。

 

4)不妊症を含めた生殖内分泌疾患の分子遺伝学的機序の解明とその臨床

早発卵巣不全(早発閉経)の実態解明を通じた新しい治療・管理法の提示、FSH産生下垂体腺腫の臨床像の推移とその分子生物学的背景の報告、原発無月経へのTACR3複合ヘテロ変異の関与を世界に先駆けて報告するなど、不妊症などを呈する様々な雌性生殖内分泌疾患の分子遺伝学的機序を、単独あるいは国立成育医療センター等との共同研究で明らかにしました。

 

5)流産を反復する不育症(習慣流産)の基礎と臨床

妊娠免疫の破綻が流産であるとして、その病因を免疫学的側面から解明しました。不育症における染色体異常の実態や影響、患者の抱える精神心理学的問題点、子宮奇形の治療成績などを、共同研究などにより明らかにしました。

 

6)生殖現象および産婦人科疾患におけるエピジェネティクス制御の解明
− ブロモドメイン蛋白BRD4を中心に −

丸山らが留学中に行った米国NIHでのBRD4の発見とそのエピジェネティックスにおける役割の解明に始まる一連の研究に基づき、帰国後は卵発育・胚発生でのBRD4の挙動を解明し、卵のエピジェネティクス制御にBRD4 が関与する可能性を示しました。現在BRD4 は、子宮頸癌の起因ウイルスであるHPVの転写を制御するのみならず、基本的且つ様々な生命現象に深く関与することが明らかになってきており、その阻害剤は有望な抗がん剤として注目されています(Filippakopoulos, P. et al., Nature, 2010; Delmore, J. E. et al., Cell, 2011; Shi J and Vakoc CR, Mol Cell, 2014)。

 

7)胎盤における薬剤輸送などを担う分子メカニズムの解明

胎盤機能におけるメラトニンの役割の一端を解明したことに加えて、慶應義塾大薬学部が主導する、胎盤の薬剤輸送を担う分子の同定とその機序の解明プロジェクトに、共同研究ベースで参画しています。

 

 

■■ 【英文論文(抜粋)】*責任著者, IF: impact factor ■■

1)雌性生殖器官における幹細胞の同定とその生理学的・病理学的役割の解明

Gurung S, Deane JA, Masuda H, Maruyama T, Gargett CE*:
Stem cells in endometrial physiology.
Semin Reprod Med. 33: 326-332, 2015 (IF: 2.352)
[オーストラリアMonash大学との共同執筆]

Bulun SE*, Moravek MB, Yin P, Ono M, Coon V JS , Dyson MT, Antonia N, Marsh EE, Zhao H, Maruyama T, Chakravarti D, Kim JJ, Wei JJ:
Uterine leiomyoma stem cells: linking progesterone to growth.
Semin Reprod Med. 33: 357-365, 2015 (IF: 2.352)
[米国Northwestern大学との共同執筆]

Ono M, Kajitani T, Uchida H, Arase T, Oda H, Uchida S, Ota K, Nagashima T, Masuda H, Miyazaki K, Asada H, Hida N, Mabuchi Y, Morikawa S, Ito M, Bulun SE, Okano H, Matsuzaki Y, Yoshimura Y, Maruyama T*:
CD34 and CD49f double-positive and lineage marker-negative cells isolated from human myometrium exhibit stem cell-like properties involved in pregnancy-induced uterine remodeling.
Biol Reprod. 93: 1-9, 2015 (IF: 3.318)
[平成28年度日本産科婦人科学会優秀論文賞]

Ono M, Yin P, Navarro A, Moravek MB, Coon V JS, Druschitz SA, Serna VA, Qoang W, Brooks DC, Malpani SS, Ma J, Ercan CM, Mittal N, Monsivais D, Dyson MT, Yemelyanov A, Maruyama T, Chakravarti D, Kimm JJ, Kurita T, Gottardi CJ, Bulun SE*:
Paracrine activation of WNT/β-catenin pathway in uterine leiomyoma stem cells promotes tumor growth.
Proc Natl Acad Sci U S A. 110: 17053-17058, 2013 (IF: 9.674)
[米国Northwestern大学との共同研究]

Miyazaki K, Maruyama T*, Masuda H, Yamasaki A, Uchida S, Oda H, Uchida H, Yoshimura Y:
Stem cell-like differentiation potentials of endometrial side population cells as revealed by a newly developed in vivo endometrial stem cell assay.
PLoS One. 7: e50749, 2012 (IF: 3.234)
[平成25年度日本生殖医学会学術奨励賞]

Masuda H, Matsuzaki Y*, Hiratsu E, Ono M, Nagashima T, Kajitani T, Arase T, Oda H, Uchida H, Asada H, Ito M, Yoshimura Y, Maruyama T*, Okano H:
Stem cell-like properties of the endometrial side population: implication in endometrial regeneration.
PLoS One. 5: e10387, 2010 (IF: 3.234)

Ono M, Maruyama T*, Masuda H, Kajitani T, Nagashima T, Arase T, Ito M, Ohta K, Uchida H, Asada H, Yoshimura Y, Okano H, Matsuzaki Y*:
Side population in human uterine myometrium displays phenotypic and functional characteristics of myometrial stem cells.
Proc Natl Acad Sci U S A. 104: 18700-18705, 2007 (IF: 9.674)

Masuda H, Maruyama T*, Hiratsu E, Yamane J, Iwanami A, Nagashima T, Ono M, Miyoshi H, Okano HJ, Ito M, Tamaoki N, Nomura T, Okano H, Matsuzaki Y, Yoshimura Y:
Noninvasive and real-time assessment of reconstructed functional human endometrium in NOD/SCID/γcnull immunodeficient mice.
Proc Natl Acad Sci U S A. 104: 1925-1930, 2007 (IF: 9.674)
[平成20年度日本生殖医学会学術奨励賞]

 

2)組織工学と幹細胞を用いた子宮の再生・再建の基盤研究

Hellström M, Moreno-Moya JM, Bandstein S, Bom E, Akouri RR, Miyazaki K, Maruyama T, Brannstrom M:
Bioengineered uterine tissue supports a pregnancy in a rat model
Fertil Steril, in press (IF: 4.590)
[世界初の子宮移植妊娠・出産を成功させたスウェーデンのグループとの共同研究]

Cervelló I, Santamaría X, Miyazaki K, Maruyama T, Simó n C*:
Cell therapy and tissue engineering from and toward the uterus.
Semin Reprod Med. 33: 366-372, 2015 (IF: 2.352)
[スペインValencia大学との共同執筆]

Miyazaki K, Maruyama T*:
Partial regeneration and reconstruction of the rat uterus through recellularization of a decellularized uterine matrix.
Biomaterials. 35: 8791-8800, 2014 (IF: 8.557)
[平成26年度日本産科婦人科学会優秀論文賞]

慶應発サイエンス/子宮の幹細胞と再生医学:
http://kompas.hosp.keio.ac.jp/contents/medical_info/science/201511.html

Keio Research Highlights/Lab-grown uterus could reverse infertility:
http://research-highlights.keio.ac.jp/article/31/lab-grown-uterus-could-reverse-infertility

 

3)着床・脱落膜化など子宮内膜機能を担う細胞分子生物学的機序の解明

Uchida H*, Maruyama T, Nishikawa-Uchida S, Oda H, Miyazaki K, Yamasaki A, Yoshimura Y:
Studies using an in vitro model show evidence of involvement of epithelial-mesenchymal transition of human endometrial epithelial cells in human embryo implantation.
J Biol Chem. 287: 4441-4450, 2012 (IF: 4.573)
[平成24年度日本生殖医学会学術奨励賞]

Villacorte M, Suzuki K, Hirasawa A, Ohkawa Y, Suyama M, Maruyama T, Aoki D, Ogino Y, Miyagawa S, Terabayashi T, Tomooka Y, Nakagata N, Yamada G*:
β-Catenin signaling regulates Foxa2 expression during endometrial hyperplasia formation.
Oncogene. 32: 3477-3482, 2012 (IF: 8.459)

Arase T, Uchida H, Kajitani T, Ono M, Tamaki K, Oda H, Nishikawa S, Kagami M, Nagashima T, Masuda H, Asada H, Yoshimura Y, Maruyama T*:
The UDP-glucose receptor P2RY14 triggers innate mucosal immunity in the female reproductive tract by inducing IL-8.
J Immunol. 182: 7074-7084, 2009 (IF: 4.922)
[平成21年度日本産科婦人科学会優秀論文賞]

Nagashima T, Maruyama T*, Uchida H, Kajitani T, Arase T, Ono M, Oda H, Kagami M, Masuda H, Nishikawa S, Asada H, Yoshimura Y:
Activation of SRC kinase and phosphorylation of Signal Transducer and Activator of Transcription-5 are required for decidual transformation of human endometrial stromal cells.
Endocrinology. 149: 1227-1234, 2008 (IF: 4.503)
[平成21年度日本生殖学会学術奨励賞]

 

4)不妊症を含めた生殖内分泌疾患の分子遺伝学的機序の解明とその臨床

Miyazaki K, Miki F, Uchida S, Masuda H, Uchida H, Maruyama T*:
Serum estradiol level during withdrawal bleeding as a predictive factor for intermittent ovarian function in women with primary ovarian insufficiency.
Endocr J. 62: 93-99, 2015 (IF: 1.997)

Izumi Y, Suzuki E, Kanzaki S, Yatsuga S, Kinjo S, Igarashi M, Maruyama T, Sano S, Horikawa R, Sato N, Nakabayashi K, Hata K, Umezawa A, Ogata T, Yoshimura Y, Fukami M*:
Genome-wide copy number analysis and systematic mutation screening in 58 patients with hypogonadotropic hypogonadism.
Fertil Steril. 102: 1130-1136, 2014 (IF: 4.590)

Uchida S, Uchida H, Maruyama T*, Kajitani T, Oda H, Miyazaki K, Kagami M, Yoshimura Y:
Molecular analysis of a mutated FSH receptor detected in a patient with spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome.
PLoS One. 8: e75478, 2013 (IF: 3.234)

Fukami M, Maruyama T, Deteki S, Sato N, Yoshimura Y, Ogata T*:
Hypothalamic dysfunction in a female with isolated hypogonadotropic hypogonadism and compound heterozygous TACR3 mutations and clinical manifestation in her heterozygous mother.
Horm Res Paediatr. 73: 477-481, 2010 (IF: 1.573)

Sugawa F, Wada Y, Maruyama T, Uchida H, Ishizuka B, Ogata T*:
Premature ovarian failure and androgen receptor gene CAG repeat lengths weighted by X chromosome inactivation patterns.
Fertil Steril. 91: 649-652, 2009 (IF: 4.590)

Maruyama T*, Masuda H, Uchida H, Nagashima T, Yoshimura Y:
Follicle stimulating hormone-secreting pituitary microadenoma with fluctuating levels of ovarian hyperstimulation.
Obstet Gynecol. 105: 1215-1218, 2005 (IF: 5.175)

 

5)流産・死産を反復する不育症の基礎と臨床

Kagami M, Maruyama T*, Koizumi T, Miyazaki K, Nishikawa-Uchida S, Oda H, Uchida H, Fujisawa D, Ozawa N, Schmidt L, Yoshimura Y:
Psychological adjustment and psychosocial stress among Japanese couples with a history of recurrent pregnancy loss.
Hum Reprod. 27: 787-794, 2012 (IF: 4.569)
[デンマークCopenhagen大学との共同執筆]

Ozawa N*, Maruyama T, Nagashima T, Ono M, Arase T, Ishimoto H, Yoshimura Y:
Pregnancy outcomes of reciprocal translocation carriers who have a history of repeated pregnancy loss.
Fertil Steril. 90: 1301-1304, 2008 (IF: 4.590)

Maruyama T*, Makino T, Sugi T, Iwasaki K-i, Ozawa N, Matsubayashi H, Nozawa, S:
Flow cytometric crossmatch and early pregnancy loss in women with a history of recurrent spontaneous abortions who underwent paternal leukocyte immunotherapy.
Am J Obstet Gynecol. 168: 1528-1536, 1993 (IF: 4.704)

 

6)生殖現象および産婦人科疾患におけるエピジェネティクス制御の解明
− ブロモドメイン蛋白BRD4を中心に −

Nagashima T, Maruyama T*, Furuya M, Kajitani T, Uchida H, Masuda H, Ono M, Arase T, Ozato K, Yoshimura Y:
Histone acetylation and subcellular localization of chromosomal protein BRD4 during mouse oocyte meiosis and mitosis.
Mol Hum Reprod. 13: 141-148, 2007 (IF: 3.747)

Maruyama T, Farina A, Dey A, Cheong J, Bermudez VP, Tamura T, Sciortino S, Shuman J, Hurwitz J, Ozato K*:
A mammalian bromodomain protein Brd4 interacts with the replication factor C and inhibits progression to S phase.
Mol Cell Biol. 22: 6509-6520, 2002 (IF: 4.777)

Dey A, Ellenberg J, Farina A, Coleman AE, Maruyama T, Sciortino S, Lippincott-Schwartz J, Ozato K*:
A bromodomain protein, MCAP, associates with mitotic chromosomes and affects G(2)-to-M transition.
Mol Cell Biol. 20: 6537-6549, 2000 (IF: 4.777)

 

7)胎盤における薬剤輸送の分子メカニズムの解明

Tomi M*, Eguchi H, Ozaki M, Tawara T, Nishimura S, Higuchi K, Maruyama T, Nishimura T, Nakashima E:
Role of OAT4 in uptake of estriol precursor 16α-hydroxy dehydroepiandrosterone sulfate into human placental syncytiotrophoblasts from fetus.
Endocrinology. 156: 2704-2712, 2015 (IF: 4.503)

Nishimura T, Yagi R, Usuda M, Oda K, Yamazaki M, Suda S, Takahashi Y, Okazaki F, Sai Y, Higuchi, K, Maruyama T, Tomi M*, Nakashima E:
System A amino acid transporter SNAT2 shows subtype-specific affinity for betaine and hyperosmotic inducibility in placental trophoblasts.
Biochim Biophys Acta. 1838: 1306-1312, 2014 (IF: 3.836)

Iwasaki S, Nakazawa K, Sakai J, Kometani K, Iwashita M, Yoshimura Y, Maruyama T*:
Melatonin as a local regulator of human placental function.
J Pineal Res. 39: 261-265, 2005 (IF: 9.600)