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研究室の紹介

代表: 阪埜浩司 講師 ( Kouji Banno, MD, PhD )

1) 子宮内膜癌に対するエピゲノム研究

近年、子宮内膜癌は日本のみならず世界的に増加しています。日本国内における子宮内膜癌の新規登録患者数は年間約9000人であり、10年前に比べると約3倍に増えています。さらに子宮内膜癌は若年化の傾向があり、その征圧は急務といえます。そもそも子宮内膜癌の発癌機構については遺伝子変異、いわゆるgeneticな異常だけでは十分に説明されておらず、我々はこれまでにDNAの異常メチル化といったepigeneticな変化(epimutation)が子宮内膜癌の発癌に関わる事実を明らかにしてきました。DNA異常メチル化は癌のリスク診断マーカーとして期待されている他、既にDNAメチル化を標的としたがん治療薬としてDNAメチル基転移酵素(DNA methyltransferase: DNMT)阻害剤のアザシジンが、骨髄異形成症候群に臨床応用されています。
また、若年で子宮内膜癌など関連腫瘍を好発する遺伝性腫瘍としてリンチ症候群があり、DNAミスマッチ修復遺伝子(MMR遺伝子)変異が原因として知られています。我々の研究室ではこれまでに、子宮内膜細胞診検体を用いたメチル化特異的PCR法(MSP解析)の結果、MMR遺伝子の中でもhMLH1遺伝子の異常メチル化が高率に、かつ癌化の早期である異型内膜増殖症の段階から生じており、子宮内膜癌の発癌に重要なイベントであることを見出しました。さらに若年子宮内膜癌患者の末梢血由来DNAのMMR遺伝子についてMSP解析を用いて検討し、MMR遺伝子のepimutationが発癌に関与する可能性を明らかにしました。最近ではepigeneticな異常がmicroRNAを制御している事実が報告されていることから、我々は子宮内膜癌で高率に発現が低下している癌抑制型microRNAを同定し、創薬への基礎研究を開始しています。今後は、新たに登場した次世代シークエンサーを用いた全ゲノムバイサルファイトシークエンス(WGBS)を用いて、子宮内膜癌の発癌機構の解明によるリスク診断への可能性を検討するとともに、子宮内膜癌に対するDNAメチル化制御による新たなエピゲノム治療薬の可能性とその標的分子の探索を行っています。

 

2) 遺伝性婦人科癌に対する研究

子宮体癌では肥満や高エストロゲン状態などといった環境因子がその発癌に重要な役割を担っていると考えられていました。しかし、その一方で子宮体癌患者には重複癌が多いこと、子宮体癌患者に家系内に癌集積性が認められる事実から、その発癌に環境因子ばかりではなく遺伝的素因も密接に関与していることが推測されています。近年、家族性腫瘍であるリンチ症候群の女性患者において,高率に子宮体癌が合併する事実が明らかとなりました。これまでに我々は、家族性腫瘍としての子宮体癌の実態および臨床病理学的特徴について調査を行い、当院で治療を行った子宮体癌の約0.5%にリンチ症候群が存在していることを明らかにしてきました。また子宮体癌の発生部位とリンチ症候群と関連についての報告を行っており、家族性子宮体癌の早期発見や早期治療を目指して精度の高い臨床診断基準やサーベイランス法についての検討を行っています。

遺伝性乳癌卵巣癌は高率に乳癌や卵巣癌を発症する遺伝性疾患であります。欧米では乳癌や卵巣癌を早期発見するためのサーベイランス以外に、リスク低減卵巣卵管摘出術(Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy:RRSO)やリスク低減乳房切除術が実施されています。特に卵巣癌においては有効なサーベイランス法が確立されておらず、進行癌の予後が不良であるため、RRSOが広く支持されています。我々は、BRCA1/2遺伝子変異陽性の患者のうち、希望者に対して、卵巣癌の発症予防を目的としたRRSOを行うなど、遺伝性婦人科腫瘍のリスク低減手術の臨床研究にも取り組んでいます。

なお当研究室では日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医取得も目指します。

 

3)婦人科腫瘍に対するドラッグリポジショニング研究

婦人科腫瘍の進行症例の予後は厳しく、また奏効が期待できる薬剤も依然少ないため、抗腫瘍効果を有する新規薬剤の開発は急務です。創薬にあたっては標的経路を阻害する新規の化合物を作成するほかに、既存薬を用いる、いわゆるドラッグリポジショニングが近年注目されています。我々は脂質異常症治療薬スタチンに着目し、動物レベルで副作用を認めることなく卵巣癌の発生や進行を抑制することを明らかとしました。また、その効果はアポトーシスやオートファジーといったプログラム細胞死が関与しており、スタチンが抑制するメバロン酸合成経路の下流から枝分かれする部位が作用経路であることも見出しました。また、糖尿病治療薬メトフォルミンに注目し、第四世代黄体ホルモン剤との併用で、単剤では効果のない低濃度で子宮体癌細胞の増殖を抑制することも明らかとしています。今後はこれらの成果を実際の臨床現場に還元することを目指して、臨床試験を見据えて基礎的研究をさらに進めていきます。

 

4)婦人科骨盤内膿瘍に対するMR Spectroscopyの臨床的有用性の研究

婦人科骨盤内感染(子宮留膿症、卵巣嚢腫感染や術後、放射線治療後のリンパ嚢胞感染などを含みます)の治療は、膿瘍(膿の溜まり)のドレナージ(針を刺し、内容を除去し洗浄する)、抗菌薬投与を原則としますが、体の深部にあるため針を刺す必要性の判断は慎重を要します。
一般的に感染症の診療は、抗菌薬の選択が重要であり、その選択には原因菌の培養検査によって決定されますが、ドレナージが行わなければ、培養検査が施行できず、原因菌がわからないままの治療になります。
これまで、膿瘍形成が疑われる例では、MRIなどの画像検査を施行していましたが、Magnetic resonance spectroscopy (MRS)という撮像方法で追加情報を得ることで、穿刺することなく、原因菌の推定ができる可能性があります。MRSとは核磁気共鳴現象を利用したもので共鳴信号のピークパターンを解析することで、特定の領域内において特定の物質の有無を推定できます。この結果から菌の種類がある程度わかり、抗菌薬の選択に有用な可能性があります。
我々は、当院放射線科と協力し、骨盤内感染において、MRSの結果と、実際行われた培養検査の結果を照会することで、その診断精度を測るとともに、臨床経過を比べることで、撮像によって治療に対する判断に有益な情報が得られるかの検証を行っています。

婦人科骨盤内膿瘍に対するMR Spectroscopyの臨床的有用性の研究

 

5)子宮性不妊症に対する妊孕性再建を目指した子宮移植研究

近年、生殖補助医療の技術が発達し、生殖補助医療技術を用いた妊娠、出産は増加しています。その一方で、子宮悪性腫瘍などで子宮摘出を余議なくされる女性や先天的に子宮と腟を欠損するMayer-Rokitansky-Ku¨ster症候群のような先天性疾患を抱える子宮性不妊の女性の方も数多く存在します。これらの女性にとって挙児は不可能であり、若年女性のQOL(Quality Of Life)の低下を導いているのが現状です。我々は、近年の生殖補助医療技術、臓器移植技術、血管吻合技術、組織保存技術の発展に着目し、これらの技術を統合することで、「子宮移植」による妊孕性再建という新たな生殖補助医療技術の可能性を探るべく研究を行っています。

子宮性不妊症に対する妊孕性再建を目指した子宮移植研究

世界でも子宮移植研究は進められているものの、霊長類での子宮移植後の出産の報告は今までありませんでしたが、我々の研究グループはカニクイザルを用いて子宮自家移植後の妊娠・出産を世界で初めて報告しました。しかしながら、基礎研究だけでなく、倫理面における課題も多く残されており、社会との対話を重ねながら研究を進めています。現在、慶應義塾病院での診療科横断的な「子宮移植チーム」の設立をめざし、アジア初の臨床研究実施に向けた準備を始めています。

*日本子宮移植研究会

子宮移植は海外では子宮移植が臨床研究として行われ始めています。わが国においてもその施行に関して審議しなければならない社会的状況がいずれ到来することも予想されます。このような世界的流れを鑑み、わが国における子宮移植に対する方向性を見極めるために我々子宮移植プロジェクト・チームが中心となって、2014年3月15日に「日本子宮移植研究会」を設立致しました。子宮移植に対して論議を深める場が提供されるとともに、医療者間の相互理解ならびに一般社会への情報提供と社会的コンセンサスの形成を目指しています。日本子宮移植研究会
日本子宮移植研究会HP:http://js-ut.org/
関連記事:http://www.nikkei.com/article/DGXNASDG1502E_V10C14A3CR8000/

 

6)新しい予防医療の構築を見据えたメタボローム解析研究

近年、ゲノムやメタボロームなどのオミックス解析の疫学研究への応用が急速に発展し、がんや生活習慣病をはじめとする様々な疾患の発症機序やバイオマーカーの解明が盛んに行われるようになってきました。メタボロームすなわち代謝物質は、遺伝子産物であるタンパク質によって合成・分解され、結合・運搬されますが、ヒトが曝されている薬物や環境化学物質、食物からも影響を受け、常に変化します。慶應義塾大学医学部では2012年より公衆衛生学教室を中心に、その動的な変化を包括的に解析するべく、1万人規模の疫学調査とゲノム解析を組み合わせた「鶴岡メタボロームコホート研究」を実施しています。我々は、女性の健康の包括的支援の専門家として、女性における予防医学研究という切り口から本研究に携わっています。日本人の閉経後女性におけるメタボリック症候群と、メタボロームの一種であるアミノ酸の代謝との関連を初めて探索し、閉経後にメタボリック症候群に罹患する女性は、そうでない女性に比べ血漿中の分枝鎖アミノ酸やその代謝産物、TCA回路の関連代謝物が有意に増加していることを報告しました。閉経後にメタボリック症候群に罹患する背景に、これらのアミノ酸代謝に変化が生じている可能性が示唆されました。今後も研究を重ね、様々な疾患の発症機序や新しいバイオマーカーを探索し、女性特有の新しい予防医療の構築を目指していきたいと考えています。

 

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